Описание
Наиболее частой причиной возникновения синдрома Прадера-Вилли и синдрома Ангельмана является протяженная (до 4 млн п.н.) делеция критического района 15(q11-ql3), которую находят у 70-75 % больных с этими синдромами. Делецию при синдроме Прадера—Вилли обнаруживают на отцовской хромосоме 15, а при синдроме Ангельмана делеция той же области — на ее материнском гомологе. Второй причиной возникновения синдрома Прадера-Вилли и синдрома Ангельмана оказалась однородительская дисомия, т.е. наследование обоих гомологов хромосомы 15 от одного из родителей. С помощью ДНК-маркеров региона делеции путем блотт-гибридизации по Саузерну, а также анализа метилирования было продемонстрировано различное родительское происхождение хромосомы 15: в первом случае отцовское, во втором — материнское. Оказалось, что регион синдрома Прадера-Вилли активен на отцовской хромосоме (при наличии делеции на отцовской хромосоме или материнской однородительской дисомии отсутствуют отцовские гены) и не активен на материнской. Материнская однородительская дисомия наблюдается в 25 % случаев синдрома Прадера-Вилли, а отцовская однородительская дисомия становится причиной возникновения синдрома Ангельмана в 3-5 % случаев.
В последние годы появились сообщения еще об одной причине развития этих синдромов у пациентов, у которых не было найдено ни типичных делеций, ни однородительской дисомии, но зато в семьях таких больных встречались повторные случаи синдрома. В ходе исследования в проксимальном участке хромосомы 15 были обнаружены противоположно импринтированные гены — кандидаты синдрома Прадера-Вилли и синдрома Ангельмана, соответственно SNRPN и UBE3A, в которых выявили мутации. Ген SNRPN кодирует полипептид N малого ядерного рибонуклеопротеина, активно экспрессируется исключительно на отцовской хромосоме 15 и репрессирован на материнском гомологе, т.е. мутации в этом гене вовлечены в патогенез синдрома Прадера-Вилли. Критический регион для синдрома Ангельмана расположен дистальнее (локус D15S10), который экспрессируется только в материнских хромосомах.Эта область хромосомы 15 чрезвычайно существенна для нормальной переустановки геномного импринтинга. Она названа центром импринтинга (1С). Мутации в данной области приводят к ошибкам импринтинга, т.е. теряется способность стирать отпечаток предшествующего поколения. Так, если в сперматогенезе отца не происходит замены «женского» импринта на «мужской» на его материнской хромосоме, то в следующем поколении возникнет состояние, аналогичное материнской однородительской дисомии, которое будет сопровождаться фенотипом синдрома Прадера-Вилли. Нарушение установления «женского» эпигенотипа на отцовских хромосомах в овогенезе матери приведет к развитию синдрома Ангельмана у потомства.
Повторный риск для трех групп семей при синдроме Прадера-Вилли и синдроме Ангельмана будет существенно различаться. Так, при делециях он будет ниже 1 %, при ОРД риск также низкий, но в этом случае нужно учитывать возраст матери, который может увеличивать риск. При мутациях в центре импринтинга повторный риск будет существенно выше не только для родителей больного, но и ближайших родственников.
Метод исследования: метилчувствительная ПЦР
